通過細胞直接轉分化獲得功能細胞為疾病的治療提供了新的、更安全的可替代細胞來源，為細胞命運調控研究提供了新的思路。但是目前轉分化策略大多都是依靠轉錄因子以及小化合物組合的方式來實現直接轉分化的過程，而對於表觀遺傳修飾與轉分化的關係卻知之甚少。在該研究中，首次實現了通過Tet3的表觀修飾促進神經細胞轉分化。

　　TET雙加氧酶可以介導DNA的去甲基化，DNA甲基化和去甲基化作為生物體內的一種重要表觀遺傳修飾，對於神經係統的生長、發育和維持具有重要作用。該工作首先通過qPCR檢測發現在神經元中Tet3的表達量較高，此外利用Tet3的腺病毒感染小鼠成纖維細胞發現，Tet3輔以小分子化合物能夠將成纖維細胞轉變為神經元，而且這些神經元能夠表達廣義以及成熟的神經元標誌物。進一步的電生理檢測表明直接轉分化得到的神經元能夠產生正常的Na+、K+電流、自發動作電位以及自發突觸後電位等神經元的電生理特性，基因表達譜結果顯示這些誘導神經元（iNs）和原代神經元具有類似的基因表達，這些結果表明Tet3能夠誘導產生功能性的神經元。進一步的機製實驗表明，iNs中5mC的含量較低，5hmC的含量較高，而在成纖維細胞中則與之相反。進一步的甲基化和羥甲基化測序發現，在iNs中神經元特異的基因具有較高的5hmC水平，而在成纖維細胞中成纖維特異性基因的5mC的表達量較高。由此說明，Tet3通過促進5mC到5hmC的轉變從而介導了從成纖維細胞到神經元的直接轉分化。該研究提高了人們對於表觀遺傳和直接轉分化的了解，同時也為進一步研究轉分化的表觀遺傳調控機製提供了新思路。

　　該項研究在11月22日以“Tet3-Mediated DNA Demethylation Contributes to the Direct Conversion of Fibroblast to Functional Neuron” 為題在線發表在Cell旗下 Cell Reports 。焦建偉研究組的張娟和陳雙全為論文共同第一作者。該研究得到了幹細胞團隊中周琪研究員，胡寶洋研究員和趙同標研究員的大力幫助，同時得到了國家重大基礎研究計劃，國家自然科學基金和中科院幹細胞先導專項的資助。（論文鏈接）