脊髓小腦共濟失調症三型（spinocerebellar ataxia type 3, 簡稱SCA3）是一種常染色體顯性遺傳的進行性神經退行疾病，是多聚穀氨酰胺延長類神經退行疾病之一。在神經病理水平上，與帕金森病相似，三型脊髓小腦共濟失調症的主要病理特征也是多巴胺能神經元的丟失。在疾病發展的後期，其他類型的神經元也會發生退行。目前SCA3的發病機製還不清楚，普遍認為其與ataxin-3（ATX-3）蛋白C末端多聚穀氨酰胺（polyQ）的異常延長密切相關。Ataxin-3是半胱氨酸蛋白酶家族的一種去泛素化酶。然而，目前ATX-3在生理環境中的作用底物尚不清楚，因此很大程度上限製了我們對其正常生物學功能的理解，也大大限製了我們對SCA3疾病發病機理的清晰了解。　　 

　　近來，唐鐵山研究組通過免疫沉澱及質譜分析發現p53是ATX-3的一個新底物。ATX-3可通過調控p53的泛素化水平密切調節p53的穩定性及活性。另外，polyQ異常延長增強了ATX-3與p53的結合，通過上調對p53的功能調節，誘導更多的晚期細胞凋亡/細胞壞死，進而導致p53依賴性的神經細胞死亡和退行。這些工作不僅發現了p53活性和穩定性調控的一個新機製，還闡明了p53在SCA3的病理發生中所起到的重要作用，為進一步了解SCA3的發病機製提供了新視角，也為SCA3的治療提供了新的靶點。這一工作以“The Machado-Joseph Disease Deubiquitinase Ataxin-3 Regulates the Stability and Apoptotic Function of p53”為題於2016年11月16日在PloS Biology上在線發表。劉紅美、李曉玲、寧國柱和朱姝為本論文的共同第一作者，中國科學院北京基因組研究所的郭彩霞研究員、必威在线网址 的王強研究員和唐鐵山研究員為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金和國家重點基礎研究發展計劃的資助。（論文鏈接）

Ataxin-3對p53的調控及其在SCA3多巴胺神經元死亡中的作用