與原核細胞相比，真核細胞有著龐大的體積和複雜的胞內係統。真核細胞胞內的物質轉運不僅僅依賴於非特異性擴散，更依靠於主動運輸。真核細胞的細胞骨架(cytoskeleton)係統是胞內運輸的主要通路。在細胞骨架上運輸物質的運載工具被稱為馬達蛋白。馬達蛋白可分為三類：肌球蛋白(Myosin)，驅動蛋白(Kinesin)，和動力蛋白(Dynein)。驅動蛋白和動力蛋白在微管(Microtubule)上運動，而肌球蛋白在由肌動蛋白(actin)組成的細絲上運動。通過與actin細絲的相互作用，肌球蛋白可以將ATP水解產生的化學能轉化成機械能。　　

　　肌球蛋白可分為三十多類型，其中II型肌球蛋白又被稱為典型肌球蛋白(conventional myosin)，主要參與肌肉收縮，而其它類型的肌球蛋白又被稱為非典型肌球蛋白(unconventional myosin)，參與細胞的運動以及細胞內各種物質的轉運。第五類非典型肌球蛋白(unconventional myosin-5, Myo5) 是目前研究最為深入的一類非典型肌球蛋白。在果蠅中，Myo5參與視覺蛋白囊泡以及色素囊泡的轉運，與果蠅複眼的發育以及光適應（瞳孔反應）有關。在哺乳動物中，Myo5參與黑色素顆粒的轉運，與皮膚的顏色深淺有關；參與神經細胞中的受體轉運，與記憶形成有關。Myo5的突變可以引起人的遺傳疾病，如Myo5a突變可以引起Griscellis綜合症，Myo5b突變可引起小腸微絨毛內陷症。因此，對Myo5馬達蛋白的研究可以促進人們對相關疾病機理的認識，為這些疾病的預防以及治療提供科學依據。　　 

　　必威精装版app西汉姆联 李向東研究員領導的研究組主要從事非典型肌球蛋白的結構、功能以及調節機理方麵的研究。李向東研究員最早提出了關於Myo5調節機理的尾部抑製假說：Myo5的球形尾部結構域（GTD）通過與其馬達頭部結合，從而抑製其馬達頭部的活性；而高濃度的鈣離子或者 “貨物蛋白”可以打破頭尾相互作用，進而激活其馬達活性。近年來，該研究組在Myo5馬達活性調節的分子機理方麵取得了一係列研究成果。該研究組發現尾部抑製假說不僅適用於哺乳動物Myo5的三種亞型（a, b, c）（JBC 2016a），同時也適用於果蠅Myo5（Biochem J，2015）。該研究組發現Myo5a的GTD通過不同的區域與馬達頭部及貨物蛋白Melanophilin結合的，由此提出Melanophilin通過別構效應來減弱Myo5a的頭尾相互作用，從而激活其馬達活性（Sci Rep. 2015），進一步的研究表明Myo5a的GTD以雙體的形式抑製馬達頭部的活性（JBC 2016b）。　　 

　　Myo5a的馬達活性受鈣離子激活，但其分子機製尚不清楚。Myo5a包含有6個IQ模序，這些IQ模序可以結合6個鈣調蛋白（CaM），一般認為第二位IQ模序在鈣離子調節Myo5a頭尾相互作用中起關鍵作用。該研究組的研究推翻了上述觀點，證明第一位IQ模序（IQ1）在鈣離子調節Myo5a中起著關鍵作用，提出結合於IQ1的鈣調蛋白（CaM）參與Myo5a的頭尾相互作用，鈣離子的結合引起CaM構象變化，解除了頭尾相互作用，進而激活馬達活性（JBC 2012）。　　 

　　最近，該研究組解析了高鈣條件下Myo5a馬達頭部及IQ1與CaM複合體的蛋白晶體結構，發現鈣離子結合引起位於IQ1上的CaM發生構象反轉。這個發現支持了該研究組先前提出的IQ1及其結合的CaM是Myo5a響應鈣離子信號的關鍵部位的觀點。生化分析和單分子實驗顯示，在結合鈣離子過程中，CaM始終與IQ1結合，因此CaM-IQ1複合體可以看做一個完整的鈣離子響應蛋白。進一步的動力學分析表明，CaM-IQ1複合體具有與遊離CaM不同的鈣離子結合特性，更為重要的是CaM-IQ1複合體的鈣離子釋放速度比遊離CaM慢很多，暗示Myo5a被鈣離子激活之後，可以較長時間保持激活狀態。根據上述研究結果，提出了CaM-IQ1複合體在鈣離子結合與解離過程中的構象變化模型。這項研究以“Calmodulin in complex with the first IQ motif of myosin-5a functions as an intact calcium sensor”為題目，於2016年9月19日在線發表於美國科學院院報Proceedings of the National Academy of Sciences USA（論文鏈接：DOI:10.1073/pnas.1607702113）。必威精装版app西汉姆联 沈梅博士、博士生張寧以及北京生命科學研究所鄭三多博士為共同第一作者，李向東研究員為通訊作者。　　 

　　該研究得到了周邊院所的大力支持，北京生命科學研究所葉克窮研究員和鄭三多博士參與了蛋白晶體結構的解析，北京大學生物動態光學成像中心 (Biopic)孫育傑研究員和博士生蘇乾參與了單分子實驗的數據分析。中科院生物物理所劉迎芳研究組在蛋白結晶方麵提供了幫助，清華大學化學係劉冬生研究組在動力學分析方麵提供了方便。該研究得到了科技部973項目和國家自然科學基金的資助。