李磊研究組在哺乳動物早期胚胎發育分子機理研究取得係列進展
卵母細胞形成過程中合成了大量的RNA和蛋白質，它們是卵母細胞成熟、受精和早期胚胎發育所必需的，編碼這些功能性母源因子的基因統稱為母源效應基因（maternal effect gene)。母源效應基因在低等的模式生物（如果蠅，線蟲）中已有詳細地闡述，而在脊椎動物中的研究明顯滯後。近年來，通過對基因敲除小鼠的研究發現高等哺乳動物中也存在母源效應基因，但其分子功能和作用機製尚不清楚。近期，必威精装版app西汉姆联 李磊研究組主要以小鼠為模型，發現出多個新的哺乳動物母源效應基因，並揭示了相關蛋白的部分作用機理；研究成果在生殖發育領域內產生重要影響，不僅促進了對哺乳動物早期胚胎發育分子調節機製的理解，同時也為女性不孕不育等疾病的發病機理的研究提供了新的方向。
研究組以前期發現的皮層下母源複合體（subcortical maternal complex, SCMC）為基礎，展開了一係列相關研究。利用基因敲除小鼠，發現作為SCMC主要成分之一的Tle6是一個新的母源效應基因；缺失母源TLE6引起胚胎2-細胞阻滯並導致雌性小鼠不孕；缺失TLE6的卵母細胞外觀正常且能正常受精，但是大部分受精卵在第一次卵裂過程中發生不對稱分裂；進一步研究發現，TLE6參與受精卵細胞骨架結構（特別是受精後F-actin）重排過程，調控受精卵的均等分裂；TLE6也可能通過維持SCMC的穩定來實現其生理功能；研究成果發表在Nature Communications (1) 。
SCMC通過F-actin調控紡錘體定位並決定小鼠受精卵的均等分裂。
通過與南開大學劉新奇教授合作，利用晶體結構學技術對SCMC的另外一個組分FILIA蛋白質結構進行解析，發現FILIA的N-端包含一個非典型的KH結構域，並證明其具有結合RNA的能力，提示FILIA和SCMC可能通過與RNA結合，調控卵母細胞和早期胚胎基因表達，並在相關過程中行使重要生理功能；成果發表於PLoS ONE(2)。另外，與北醫三院喬傑教授合作，證明在人類中也存在類似於小鼠的SCMC複合體，該複合體為人類第一個母源蛋白複合體，被命名為人皮層下母源複合體（hSCMC），相關成果發表於Molecular Human Reproduction(3)。
哺乳動物雌雄配子成熟後具有較強的耐受DNA損傷的能力，配子攜帶的損傷的DNA必須在早期胚胎中得到修複，否則影響早期胚胎發育和後代基因組的穩定，但相關過程中的分子作用機製尚不清楚。通過與同濟大學高紹榮等實驗室合作，發現母源BCAS2響應內源和外源DNA損傷，缺失母源BCAS2導致早期胚胎DNA損傷累積，含有微核的胚胎比例增加，並造成早期胚胎發育停滯在2-4細胞階段，最終導致雌性小鼠表現為完全不孕。進一步研究發現BCAS2通過參與RPA 通路完成受精卵中的DNA損傷修複。因此，母源BCAS2及RPA通路對維持哺乳動物早期胚胎基因組的穩定至關重要。相關研究成果發表於Development (4)。
由於在哺乳動物母源調控方麵的研究貢獻，李磊博士受邀為Molecular Aspects of Medicine撰寫哺乳動物母源向合子轉變分子機製的綜述論文(5)。此外，研究組近期在小鼠早期胚胎細胞譜係建立中的研究也取得一定進展，揭示了ES細胞特異表達的RAS蛋白（ERAS）在小鼠早期胚胎細胞譜係命運決定中的重要功能，相關成果發表於Open Biology (6)。
上述研究得到中國科學院幹細胞與再生醫學戰略性先導科技專項、科技部發育與生殖重大研究計劃、以及國家自然科學基金麵上項目等支持。
延伸閱讀：
值得一提的是，近期有關編碼人的SCMC相關組分的基因突變在女性不孕不育的臨床病例中陸續得到驗證。2011年，American Journal of Human Genetics報道了SCMC組分FILIA（C6orf221）的突變可能與葡萄胎發病相關(7)；2015年10月，Nature communications也報道了MATER（NLRP5）的多種位點突變可能導致家族性的表觀遺傳修飾紊亂(8)；最近，Genome Biology 也報道了2個家係女性不孕不育病例是由於Tle6基因突變引起的，該研究還發現Tle6第 510位絲氨酸的突變導致SCMC不能正常形成，從而導致著床前胚胎死亡和輔助生殖失敗(9)。此外，人類第一個母源效應基因Nlrp7與Mater編碼的蛋白質同屬NALP家族(10)。因此，目前僅知的四個人類母源效應基因都與SCMC相關，提示該複合體功能異常可能是造成女性不孕不育或生殖障礙的重要原因之一。
參考文獻（*通訊作者）：
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延伸閱讀的參考文獻：
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