泛素化修飾是細胞常用的標簽，被貼上該標簽的蛋白質將在蛋白酶體降解，而蛋白質修飾、降解的異常往往會導致腫瘤等疾病的發生。許多在細胞分化、增殖、凋亡、遷移、代謝等重要生理活動中發揮關鍵作用的蛋白質是由SCF複合物調控其泛素化修飾與降解的。SCF複合物由Skp1、Cullin 1及含有F-盒結構的泛素E3連接酶組成，Cullin 1、E3連接酶在多種腫瘤中發生異常，並已成為腫瘤治療的靶標。但是，作為連接Cullin 1和E3連接酶接頭蛋白的Skp1在腫瘤中是否發生異常、是否參與腫瘤的發生及能否成為腫瘤治療的藥物靶標，一直未見報道。　　

　　為了解Skp1在肺癌發生發展中的作用，必威在线网址 周光飆研究組的科研人員對肺癌病人標本進行了分析，發現Skp1在肺癌組織中的表達水平顯著高於癌旁正常組織，高表達率為36/64（56.3%）。臨床預後分析的結果顯示，Skp1表達越高，肺癌病人生存時間越短。通過微小幹擾RNA降低Skp1的表達，可以顯著抑製肺癌細胞的生長、增殖及克隆形成能力，並抑製細胞周期，提示Skp1可作為肺癌治療的靶標。他們利用基於Skp1蛋白質結構的計算機模擬高通量篩選方法，從21008個化合物中篩選可以和Skp1結合從而抑製其功能、有較好成藥性的先導化合物，發現包括吳茱萸堿、鵝掌楸堿、6-氧-當歸酰多梗白菜菊素（6-O-angeloylplenolin, 6-OAP）在內的28個Skp1抑製劑，以中藥鵝不食草的有效成分6-OAP的活性較為理想。6-OAP可以和Skp1蛋白的兩個口袋結合，破壞SCF複合物的完整性，使NIPA、Skp2、β-TRCP等癌性E3連接酶從Skp1的結合口袋中解離，失去Skp1的穩定作用而被降解清除，導致Cyclin B1、P27、E-cadherin等底物蛋白質在細胞內堆積，抑製癌細胞的細胞周期，使其停滯在有絲分裂期（見圖）。在兩種小鼠肺癌模型，6-OAP顯著抑製腫瘤細胞在肺部的生長，延長肺癌小鼠的生存期，而未見明顯的毒副作用。這些結果說明，Skp1在肺癌發病過程中具有重要作用，6-OAP等Skp1抑製劑具有潛在的臨床應用價值。

　　這一研究成果日前發表在Oncotarget雜誌上（論文鏈接），劉永強等是論文的並列第一作者，周光飆、劉勁鬆（中科院廣州生物醫藥與健康研究院）、程永現（昆明植物研究所）是論文的通訊作者。項目得到國家自然科學基金傑出青年基金、麵上項目、科技部973等項目的資助。

6-OAP通過結合Skp1（A）、引起NIPA、Skp2、β-TRCP降解，進而抑製癌細胞有絲分裂（B）