腸道穩態維持是通過腸幹細胞的增殖分化實現的。由於外界病原微生物感染，飲食等環境壓力，腸道上皮細胞不斷受損，腸幹細胞通過自我更新、增殖和分化來維持腸道上皮的完整性。果蠅中腸係統是研究幹細胞和組織穩態的重要模型。其穩態受到多種信號通路的綜合調控，包括Notch、JAK/STAT、Wnt等。然而，這些信號通路的調控機製尚不十分清楚。

　　近年來，林鑫華研究組利用果蠅腸道係統為主要研究體係，並深入結合小鼠模型和體外培養的人類胚胎幹細胞係統，對腸道穩態維持的分子機製開展了係統的研究工作。　　 

　　研究組前期工作發現，BMP分子Dpp在果蠅的吸收細胞中激活並對腸道穩態維持起著非常重要的作用。重要的是，Dpp信號來源於氣管，並作用於腸道，從而揭示了器官間相互對話調節組織穩態的機製（Developmental Cell，2013）。研究組還發現Hh信號通路受到Debra的調節，並通過與JNK信號相互作用共同參與腸道穩態的維持（Stem Cell Reports，2014）。此外，研究組的工作揭示了細胞外基質成員Perlecan不僅能夠保持幹細胞和基底層之間的粘連，還有助於建立幹細胞微環境，從而維持幹細胞的活性（Stem Cell Reports，2014）。同時，研究組鑒定了不育係20樣激酶和3氧基磺酸轉移酶在果蠅腸道穩態中的作用（JGG， 2014；Cellular signaling，2014）。近期，林鑫華課題組通過與美國國立衛生研究院（NIH）的Steven Hou實驗室合作，采用Gal4/RNAi遺傳篩選，鑒定出多種影響中腸幹細胞增殖和分化的基因，構建了影響幹細胞活性的調控網絡（Cell Reports，2015）。　　 

　　為深入研究JAK/STAT信號調控果蠅腸道穩態的分子機理，最近，林鑫華研究組通過ChIP-Seq篩選出一係列參與JAK/STAT信號的潛在靶基因，發現並鑒定了靶基因Windpipe（Wdp）在果蠅中腸穩態中的生物學功能。我們發現Wdp缺失突變體的中腸穩態遭到嚴重破壞，腸幹細胞的增殖活性顯著增強，前體細胞的數量明顯增加。進一步研究表明，Wdp是通過調控JAK/STAT信號通路參與果蠅中腸穩態維持。更為重要的是，Wdp是通過促進JAK/STAT受體Domeless（Dome）的內吞和溶酶體降解，從而影響JAK/STAT信號的活性。因此，Wdp通過負反饋的方式調節JAK/STAT信號的強度，阻止JAK/STAT信號的持續性激活，以確保組織損傷後的ISC增殖活性恢複到靜息狀態。該項工作不僅對研究信號轉導和組織穩態的維持提出了新的思路，而且對人體JAK/STAT信號相關疾病的診斷療法有著重要的借鑒意義。　　 

　　該工作於2015年4月29日發表在Plos Genetics雜誌上，林鑫華研究組博士生任文燕、博士後張岩為第一作者；該項研究得到了科技部、國家自然科學基金委和中國科學院幹細胞先導項目的資助（文章鏈接）。