胚胎植入的成功與否是妊娠建立的關鍵門檻。植入前相關激素紊亂是導致胚胎植入失敗的一個常見因素，過去的觀點主要認為這是由於破壞了子宮內膜的接受性造成的。然而除子宮內膜接受性因素之外,胚胎在植入前需要借助子宮收縮及宮腔內液體環境運輸到準確的植入位置，並在定位後實現宮腔液體的快速重吸收，以促進胚胎與子宮上皮的粘附，故推測植入前宮腔液體的準確調控對植入的成敗也具有潛在的重要影響(Chen, et.al., Mol Aspects Med, 2013)。 

　　段恩奎研究組和北京大學第三醫院的喬傑研究組前期通過臨床觀察和動物實驗發現：植入前宮腔液體含量過多可導致胚胎植入質量顯著下降，並導致中期退化率上升(Lu, et.al.,Plos One, 2013)，初步證實了宮腔液體因素對胚胎植入的重要性。 

　　研究組據此進一步推測，植入前激素異常可能是導致宮腔液體調控紊亂、進而影響胚胎植入的一個重要因素。並通過與北京大學第三醫院喬傑教授和大連醫科大學麻彤輝教授合作對這一假設進行驗證。首先建立了妊娠早期激素紊亂誘導胚胎植入異常的小鼠模型，發現植入前高於正常生理水平的雌激素確實會導致宮腔內液體的急劇聚集，從而導致胚胎在子宮中植入的位置和時間均發生紊亂、以及妊娠中期大量胚胎死亡。隨後通過基因芯片篩選發現高雌激素下兩個水通道蛋白基因Aqp5和Aqp8的表達同時發生急劇的上調，並且AQP5、AQP8蛋白均定位於子宮腺上皮的腔麵（液體分泌側）。進一步通過AQP5，AQP8敲除鼠以及AQP5/8雙敲除小鼠進行實驗，發現在敲除鼠中雌激素誘導的宮腔液體量明顯下降，並且胚胎植入的異常也得到了明顯的糾正，據此證明AQP5/8是高雌激素病理情況下介導宮腔液體過量分泌的重要分子。此外，本研究還發現通過對高雌激素模型的小鼠同時給予孕激素處理以降低雌激素/孕激素的比例，可明顯的降低子宮AQP5/8的異常表達、緩解宮腔異常積水，並顯著糾正胚胎植入的異常。 

　　以上研究揭示了水通道蛋白AQP5/8介導的植入前宮腔液體過多是激素紊亂導致胚胎植入失敗的一個重要原因，指出胚胎植入時的宮腔液體狀況與內膜接受性應當引起同等重視。鑒於臨床IVF-ET過程中雌激素/孕激素比例失調的情況常有發生，本研究為臨床上理解植入失敗的原因，以及開發新的診斷/治療手段提供了新的思路。 

　　本課題受到科技部、自然基金委以及中科院項目支持。論文近期在線發表於Cell Research: “Aquaporin-dependent excessive intrauterine fluid accumulation is a major contributor in hyper-estrogen induced aberrant embryo implantation.”  

　　論文鏈接：http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr2014139a.html 

　　參考閱讀： 

　　Chen Q, Zhang Y, Elad D, Jaffa AJ, Cao Y, Ye X, Duan E. Navigating the site for embryo implantation: biomechanical and molecular regulation of intrauterine embryo distribution. Mol Aspects Med. 2013; 34(5):1024-42

　　Lu S, Peng H, Zhang H, Zhang L, Cao Q, Li R, Zhang Y, Yan L, Duan E, Qiao J. Excessive intrauterine fluid cause aberrant implantation and pregnancy outcome in mice. PLoS One. 2013 23;8(10):e78446.

植入前高雌激素導致宮腔異常積水和胚胎植入異常