類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見自身免疫病，在世界範圍內約1%人群患有RA。臨床研究證實，絲氨酸蛋白酶HTRA1（high temperature requirement A1）與關節炎密切相關。然而，到目前為止對哺乳動物細胞中HTRA1基因表達調控的機製未見報道。移植生物學研究組與其它實驗室合作對調控HTRA1基因表達的細胞外微環境因素及細胞內信號通路進行了係列研究。研究結果表明，在篩選的眾多細胞因子及TLR配體中，IFN-γ顯著抑製成纖維細胞和巨噬細胞HTRA1表達，而TLR4配體LPS顯著提高其表達。此外，IFN-γ顯著抑製LPS對HTRA1基因表達的上調作用。應用風濕性關節炎實驗模型（collagen-induced arthritis，CIA），科研人員發現LPS處理顯著提高小鼠CIA患病率和關節炎病症以及關節組織HTRA1表達水平，而IFN-γ處理顯著抑製小鼠CIA患病率和關節炎病症及關節組織HTRA1表達水平。同時，通過阻斷HTRA1活性，證實LPS和IFN-γ是通過調節關節組織HTRA1表達調控關節炎的發生和發展。進一步分子機製研究表明LPS通過活化TLR4下遊NF-κB經典通路直接上調HTRA1基因表達，而IFN-γ通過活化p38 MAPK-STAT1通路直接抑製HTRA1基因表達。此外，在人類RA患者分離的細胞中，LPS及TNC（TLR4內源性配體）上調HTRA1基因表達，而IFN-γ抑製其表達，並且其作用機製與小鼠細胞一致。本項研究為感染加重RA病理提供了新證據和思路，為IFN-γ在治療風濕性關節炎以及黃斑變性等其他HTRA1相關疾病提供了新線索和依據。 

　　該係列研究成果分別於2013年11月發表於Arthritis & Rheumatism （65(11): 2835-2846；文章鏈接）和2014年6月在Journal of Immunology雜誌在線發表。侯玉柱、林海江及朱琳楠為共同第一作者。動物所趙勇研究員、王強研究員及北醫人民醫院栗戰國教授為該文章通訊作者。該研究得到了科技部和國家自然科學基金委的資助。