血液，猶如生命的“河流”，靜靜地在生物體內流淌，哺育著每一個“細胞”。然而，成體血液的再生與再造，一直都是臨床惡性血液疾病治療過程中最難以攻克的瓶頸。作為脊椎動物血液的源泉，具有自我更新和多係分化潛能的造血幹細胞的體外誘導和擴增，一直是組織器官再造的前沿課題，更是眾多惡性血液疾病患者的希望。但是，由於對血液發生複雜調控網絡了解的局限性，目前尚未建立成功可行的方案。

　　脊椎動物的造血過程分為兩個階段：初級造血和次級造血，其中，造血幹細胞產生於次級造血過程。在胚胎期的主動脈-性腺-中腎（AGM）區域，造血幹細胞由特化的生血內皮細胞通過內皮-造血轉化過程產生，隨後遷移至胎肝（人和小鼠）或者尾部造血組織（斑馬魚）進行擴增和分化，部分前體細胞遷移至胸腺，分化成淋巴細胞。最後，造血幹細胞遷移至骨髓（人和小鼠）或者腎髓（斑馬魚）維持機體終身造血過程。迄今為止，在造血幹細胞產生及分化過程中，已發現諸多信號通路和轉錄因子具有關鍵的調控作用。然而，對於表觀遺傳修飾，尤其是RNA甲基化，調控血液發生的研究卻極其有限。

　　2017年9月6日，必威精装版app西汉姆联 劉峰研究員通過與北京基因組所楊運桂組合作，在國際著名期刊Nature雜誌發表重要研究成果，發現mRNA的m⁶A修飾調控斑馬魚造血幹細胞的命運決定。在此基礎上，動物所劉峰實驗室與周琪院士以及李偉實驗室，和北京基因組所楊運桂實驗室繼續合作，利用條件性敲除係統，進一步揭示m⁶A在小鼠造血幹細胞發育過程中的生物學功能，並深入探索了其作用機製。

　　首先，利用Vec-Cre在血管內皮細胞中特異性敲除m⁶A甲基轉移酶複合體重要組分Mettl3，發現血管內皮細胞中的m⁶A水平顯著降低。係統的表型分析結果顯示：在內皮細胞特異性敲除Mettl3的小鼠胚胎裏，造血幹細胞的命運決定受到影響，血管動脈內皮特性增強。但是在血細胞中特異性敲除Mettl3，並不影響造血幹細胞的產生。其次，通過RNA-seq分析發現，在內皮細胞特異性敲除Mettl3的小鼠AGM組織中，Notch信號通路被過度激活，其中，以Notch1為代表的動脈內皮相關基因的表達量顯著上調。同時，m⁶A-RIP-qPCR結果也表明，Notch1 mRNA的m⁶A富集程度顯著降低。上述結果說明，血管內皮細胞m⁶A修飾的缺失，影響了Notch1在造血幹細胞命運決定過程中的動態平衡。此外，結合已報道的測序數據分析發現，m⁶A修飾識別蛋白Ythdf2的結合區段與Notch1 mRNA上發生m⁶A修飾的區段有重疊，這預示著m⁶A修飾調控Notch1 mRNA可能是通過Ythdf2介導的。　

　　該項工作進一步證明了m⁶A修飾在脊椎動物造血幹細胞發育過程中的關鍵作用，不僅將前期在斑馬魚中發現的生物學規律推廣到更加高等的哺乳動物，更是對造血幹細胞產生分子機製的完善與補充。同時，該成果也將為血液器官再造提供理論支持，並推動體外誘導產生造血幹細胞這一科學前沿的發展。該文章“Endothelial-specific m⁶A modulates mouse hematopoietic stem and progenitor cell development via Notch signaling”於2017年11月17日在線發表於國際知名期刊Cell Research。

　　必威精装版app西汉姆联 呂軍華博士、碩士生張一帆、高素偉、張春霞博士和北京基因組所博士生陳宇晟為共同第一作者，劉峰研究員為通訊作者；本研究工作得到了動物所周琪院士、李偉研究員和基因組所楊運桂研究員的大力支持。此外，該課題得到了中科院幹細胞與再生醫學戰略性先導科技專項、國家傑出青年科學基金、國家自然科學基金重點項目以及國家重點基礎研究發展計劃的資助。（文章鏈接）

m⁶A修飾調控哺乳動物造血幹細胞發育模式圖