細胞基因組DNA總是受到內源或外源環境中各種損傷因子的攻擊，從而引起基因組DNA損傷。為維持基因組穩定性，生物體進化出了一種保護機製來監控DNA損傷並修複，這一機製即為DNA損傷應答。DNA損傷應答是一個複雜的信號傳導網絡係統，它能感知DNA損傷並將信號進行傳遞，進而引起一係列的應答反應，如激活細胞周期檢驗點、DNA修複、轉錄改變以及損傷過於嚴重時的細胞死亡等。 

　　肌萎縮側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），又叫漸凍症、葛雷克氏症，是一種慢性的運動神經元退行性疾病，伴隨著過早的運動神經元的退行性病變和死亡，最終在臨床上表現為致死性的肌肉麻痹無力和萎縮。ALS確切的發病機製至今尚不清楚，包括SOD1在內的多個基因突變與ALS發生密切相關。ALS的一個突出病理特征是脊髓運動神經元和膠質細胞胞質中形成含有tau (FTLD-tau)、TDP43、FUS、RBM45的包涵體。其中TDP43、FUS、RBM45都是RNA結合蛋白。RNA結合蛋白（RNA binding proteins, RBPs）在DNA損傷應答中的功能和機製研究是一個全新的研究領域。 

　　本項研究發現RBM45可以被招募到DNA損傷位點，並且RBM45在損傷位點的招募依賴於PAR化（Poly(ADP-ribosyl)ation）但不依賴於RNA。RBM45缺失會導致異常的DNA損傷應答信號，降低同源重組（Homologous Recombination, HR）和非同源末端連接（Non-Homologous End Joining, NHEJ）效率，使得細胞對於離子輻照的敏感性明顯增加。RBM45可以與去乙酰化蛋白HDAC1競爭性地結合FUS，而這種競爭性結合精細地調控了HDAC1到損傷位點的招募。家族性ALS相關的FUS突變體（FUS-R521C）與RBM45的親和性顯著增加，導致了HDAC1到損傷位點的招募缺陷和NHEJ修複效率的下降。考慮到NHEJ是終末分化的神經元修複雙鏈斷裂的首要途徑，所以FUS突變-RBM45異常互作引發的HDAC1招募缺陷可導致神經元DNA損傷的累積，最終導致神經元功能異常和退行性病變。本項研究成果首次揭示了ALS相關蛋白RBM45在DNA損傷應答中的重要作用，同時對於闡釋ALS的致病機理也有重要的意義。 

　　這項研究工作以“RBM45 competes with HDAC1 for binding to FUS in response to DNA damage”為題於2017年11月14日在Nucleic Acid Research在線發表。本文第一作者為博士研究生鞏娟娟、博士研究生黃敏以及博士後王鳳麗，通訊作者為唐鐵山研究員和北京基因組研究所郭彩霞研究員。本項目得到了科技部和基金委的資助。（文章鏈接）

RBM45在正常情況 (A) 和ALS疾病時 (B) 參與DNA損傷應答過程的模式圖