成年男性的睾丸功能隨著年齡增長逐漸退化，這一過程受到衰老、環境和疾病等因素的多重影響。衰老是男性生育力下降的主要原因，通常通過損害細胞功能、增加疾病易感性等途徑發揮作用。衰老還與生殖內分泌紊亂密切相關，可能導致男性更年期或遲發性性腺功能減退【1,2】。男性更年期通常起始於40歲左右【3】，並伴隨不育風險的增加，影響精液量、精子形態及活力。然而，由於衰老過程的複雜性和人群異質性，睾丸功能退化的表現存在顯著差異。

為了研究衰老對男性生殖的影響，中國科學院院必威在线网址 /北京幹細胞與再生醫學研究院郭靖濤研究組此前係統研究並揭示了年輕（20多歲）和年老（60歲以上）男性睾丸的分子和轉錄差異，並發現衰老和肥胖疊加會顯著加強對睾丸的影響【4】。然而，這些伴隨年齡出現的差異在哪個年齡段出現以及該過程和肥胖之間的關係尚未被研究。

為了回答上述問題，2025年3月3日，郭靖濤研究組與來自猶他大學醫學院/HHMI的Bradley Cairns課題組合作在Nature Aging上發表了題為Single-cell transcriptomic atlas of the human testis across the reproductive lifespan的文章。該研究通過對35名20-70歲男性睾丸組織進行單細胞轉錄組測序，結合分子、細胞生物學及機器學習技術，係統解析了睾丸主要細胞類型在衰老過程中的時序轉錄變化，揭示了人類睾丸衰老的兩波分子機製。

考慮到人群的異質性以及測序的批次效應，研究團隊首先利用機器學習構建了睾丸衰老時鍾，以量化睾丸衰老程度並識別關鍵特征。結果顯示，睾丸體細胞的分子變化對睾丸功能退化起決定性作用，尤其是管周肌樣細胞（TPC）、Sertoli細胞、Leydig細胞等。這一發現為進一步研究衰老睾丸細胞在分子層麵的變化提供了重要基礎。

隨後，通過對睾丸體細胞衰老過程中差異基因表達的詳細分析，研究發現不同類型的睾丸體細胞對衰老的響應時間不同。TPC在30多歲時表現出最多的差異基因表達，而Sertoli細胞、Leydig細胞、內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞則在50多歲時達到差異基因數量的峰值。此外，變異係數分析表明，TPC在30多歲時的轉錄組變化最大，而其他體細胞主要在50多歲時發生顯著變化。這表明睾丸體細胞的衰老響應具有不同步性。進一步的分析和實驗驗證顯示，TPC在30多歲時主要通過細胞外基質（ECM）信號通路響應衰老，而Leydig細胞則通過激素合成通路發揮作用。研究還發現，精原細胞在50多歲時數量下降的主要原因是其自我更新能力減退，而精子細胞在衰老過程中轉錄組變化最為顯著。

除了衰老本身，肥胖和生活方式也在睾丸衰老過程中發揮重要作用【4-6】。為此，研究人員結合機器學習和生物信息學手段，預測了衰老與肥胖協同作用的關鍵時間節點。結果顯示，年齡超過45歲且BMI大於30的男性麵臨較高的不育風險。這一發現為理解男性生殖健康的維持及最佳生育年齡提供了新的視角。

綜上所述，該研究利用前沿組學技術和機器學習等分析方法，深入解析了男性睾丸衰老的分子機製，揭示了不同細胞類型在衰老過程中的時間和分子特異性響應，不僅為理解睾丸發育異常與功能退變提供了關鍵分子特征，還為男性不育的早期診斷和治療奠定了理論基礎。同時，該工作還研究了衰老和肥胖協同作用影響男性生育力的方式，為利用優化生活方式保護男性生殖健康提供了新思路。未來，研究團隊將進一步深化這些發現在生殖健康中的應用，為改善男性生育力和提升國民生殖健康提供科學依據。

必威精装版app西汉姆联 博士後崔利娜、猶他大學醫學院博士後聶熙琛、郭懌暄為論文共同第一作者。必威精装版app西汉姆联 、北京幹細胞與再生醫學研究院郭靖濤研究員和猶他大學醫學院Bradley Cairns教授為論文通訊作者。 

  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-00824-2

1 Martelli,M.,Zingaretti,L.,Salvio,G.,Bracci,M. & Santarelli,L. Influence of Work on Andropause and Menopause: A Systematic Review. Int J Environ Res Public Health 18 (2021). https://doi.org:10.3390/ijerph181910074

2 Gentiluomo,M. et al. Telomere Length and Male Fertility. Int J Mol Sci 22,3959 (2021). https://doi.org:10.3390/ijms22083959

3 Sharma,R. et al. Effects of increased paternal age on sperm quality,reproductive outcome and associated epigenetic risks to offspring. Reproductive Biology and Endocrinology 13,35 (2015). https://doi.org:10.1186/s12958-015-0028-x

4 Nie,X. et al. Single-cell analysis of human testis aging and correlation with elevated body mass index. Dev Cell 57,1160-1176 e1165 (2022). https://doi.org:10.1016/j.devcel.2022.04.004

5 Gutorova,N. V.,Kleshchyov,M. A.,Tipisova,E. V. & Osadchuk,L. V. Effects of overweight and obesity on the spermogram values and levels of reproductive hormones in the male population of the European north of Russia. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 157,95-98 (2014). https://doi.org:10.1007/s10517-014-2500-6

6 Anifandis,G.,Dafopoulos,K.,Messini,C. I.,Polyzos,N. & Messinis,I. E. The BMI of men and not sperm parameters impact on embryo quality and the IVF outcome. Andrology-Us 1,85-89 (2013). https://doi.org:10.1111/j.2047-2927.2012.00012.x