自閉症譜係障礙（ASD）作為一類以社交缺陷和刻板行為為核心的神經發育疾病，其致病機製長期是神經科學領域的重大挑戰。值得注意的是，相當比例的ASD患者常伴隨胃腸道功能紊亂，這一現象引發學界對"腸腦軸"調控機製的深度探索——腸道微生物如何通過生物分子信號遠程影響大腦功能？盡管近年研究證實腸道菌群失調與神經行為異常存在顯著關聯，但兩者間的細胞分子對話機製，尤其是發育過程中不同細胞類型的動態響應規律，仍是亟待突破的科學盲區。

2025年2月5日，必威精装版app西汉姆联 趙方慶團隊在Cell Genomics發表題為Single-cell delineation of the microbiota-gut-brain axis: probiotic intervention in Chd8haploinsufficient mice的研究論文。該研究首次在單細胞分辨率下係統性揭示了ASD高風險基因Chd8缺陷對大腦與腸道多個發育階段的影響，並通過益生菌幹預逆轉了模型小鼠的社交行為缺陷。這一成果不僅為解析ASD發病機製及腸腦互作提供了全新視角，更為通過靶向腸道微生物改善神經行為障礙的臨床幹預提供了新思路。

單細胞圖譜揭秘：Chd8缺陷如何擾動腸腦發育

研究團隊利用單細胞轉錄組測序技術，對Chd8^+/-小鼠和野生型小鼠從胚胎期（E14.5）到成年期（P60）的大腦和腸道組織進行了跨發育階段的動態解析，構建了超過46萬個細胞的精細圖譜。研究發現，Chd8單倍體不足導致胚胎期放射狀膠質前體細胞和興奮性神經元前體分化滯後，且成年期大腦中小膠質細胞異常激活，引發神經炎症和凋亡通路的上調；Chd8缺陷小鼠腸道中T、B淋巴細胞分化紊亂，免疫球蛋白IgA水平顯著降低，同時腸道上皮細胞過度增殖，微絨毛長度增加約27%，提示腸道屏障功能異常；非常有意思的是，大腦與腸道共享的差異基因（如Klf4和Ezr）在發育中呈現“此消彼長”的逆向調控模式，凸顯腸腦互作的複雜性。

腸道：社交行為缺陷的“隱形開關”

為明確腸道特異性機製，團隊構建了腸道上皮細胞Chd8條件性敲除（Chd8^ΔIEC）小鼠。結果顯示，這些小鼠雖保有基礎社交能力，卻喪失了對新社交對象的探索興趣，且大腦皮層中穀氨酸/GABA平衡失調——這一現象與經典ASD模型高度一致。令人驚訝的是，腸道上皮細胞的Chd8缺陷並未顯著改變全身免疫細胞比例，卻直接導致腸道結構異常，表明腸道局部微環境變化可能通過腸腦軸遠程調控神經功能。

益生菌幹預：從腸道到大腦的“修複密碼”

基於腸道微生物在ASD中的潛在作用，團隊篩選出源自Chd8缺陷小鼠腸道的鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus murinus）進行幹預。持續一個月的益生菌治療後，Chd8^ΔIEC小鼠的社交新奇性缺陷顯著改善，且伴隨Drd2陽性神經元比例升高、突觸可塑性相關通路（如Gria2和Snap25）的恢複。單細胞分析進一步揭示，益生菌可能通過調節腸道炎症、代謝物分泌或迷走神經信號，重塑大腦神經元與膠質細胞的互作網絡。

科學意義與臨床啟示

該研究首次在單細胞水平上揭示了Chd8基因缺失如何影響大腦和腸道的細胞發育，發現了非神經元細胞（如腸道上皮細胞、小膠質細胞）在ASD中的核心作用，突破了過去僅關注神經元的局限；揭示了特定益生菌可精準改善ASD相關社交缺陷，為無創、安全的微生物療法奠定理論基礎。這項研究不僅加深了我們對ASD發病機製的理解，還為未來神經精神類疾病的治療帶了新啟示。

必威精装版app西汉姆联 副研究員冀培豐、博士生王寧、博士後於遊為該研究的共同第一作者，必威精装版app西汉姆联 趙方慶研究員為該研究的通訊作者。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2025.100768

圖1. 單細胞尺度下解析“菌-腸-腦”軸互作機製

圖2.益生菌幹預對腸腦軸交互的影響機製