生物體的精密組織結構的形成，依賴於數十億細胞在器官、係統乃至整個生物體中的協同作用，這些細胞共同維係著生命活動。而衰老是一個複雜、異質、異步和非線性的過程，通常伴隨著細胞功能的下降和紊亂度的增加，即熵增。隨著時間的推移，衰老導致組織內細胞結構和特性發生不均衡變化，不僅擾亂了細胞內部的分子調控網絡，也深刻影響了細胞在器官內的空間分布和相互作用。目前，我們對衰老如何在空間層麵引發組織和細胞退變的理解仍然有限，而在複雜時空背景下揭示衰老的核心驅動力，是衰老科學研究麵臨的重要挑戰。

2024年11月4日，必威精装版app西汉姆联 的劉光慧研究組、曲靜研究組與中國科學院北京基因組研究所的張維綺課題組及華大生命科學研究院的顧穎團隊合作，在Cell雜誌發表了題為“Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging”的研究論文。在這項研究中，研究人員首次構建了高精度的泛器官衰老空間導航圖（命名為Gerontological Geography,簡稱GG），揭示了組織結構失序和細胞身份丟失是多器官衰老的普遍特征。研究不僅精確定位了多個器官中衰老的核心區域，還發現免疫球蛋白的積累是衰老的一個關鍵特征和驅動因素。這一發現為深入理解衰老的機製、預警和幹預提供了新的科學基礎。

該研究通過對數百萬空間位點的精細解析，構建了小鼠九種組織器官——海馬、脊髓、心髒、肺、肝髒、小腸、脾髒、淋巴結和睾丸——的高精度衰老空間地圖，揭示了超過70種細胞類型的分布特征。研究人員通過開發新的空間組織結構熵分析方法，評估了衰老過程中組織器官結構混亂程度的變化，發現跨組織器官水平的空間結構失序和細胞身份丟失是係統性衰老的共性特征。例如，衰老可導致脾髒白髓邊緣區結構受損、淋巴細胞池萎縮和肝髒細胞分區紊亂等空間結構破壞。這些組織空間結構的變異可能是器官功能衰退的重要誘因。

研究團隊進而構建了針對衰老空間位置的特異性敏感基因集，並識別出了關鍵的衰老敏感位點，即Senescence-sensitive Spots（SSS）。研究發現，SSS區域附近的組織結構熵增和細胞身份丟失現象更為明顯。此外，特別是在免疫器官中，負責抗體合成的漿細胞及具有特定結構和功能的細胞是SSS微環境的主要構成，且這些細胞的免疫球蛋白相關基因表達水平隨著與SSS距離的減小而升高。在人類和小鼠衰老過程中，IgG蛋白在多個組織器官中累積，表明IgG水平上升可作為新的衰老生物標誌物。研究進一步證實，IgG能直接引起人和小鼠的巨噬細胞及小膠質細胞衰老，並釋放炎症因子。而將IgG直接注入年輕小鼠體內，也能夠誘導全身多組織器官衰老。最終，團隊開發了基於反義寡核苷酸（ASO）的幹預策略，有效減少了小鼠組織中的IgG含量，延緩了多器官衰老。

該研究首次繪製了哺乳動物多器官衰老的空間轉錄組地圖，揭示了組織結構紊亂和細胞身份丟失是衰老的關鍵特征，並精確定位了衰老敏感的核心區域。研究提出的免疫球蛋白相關衰老表型（Immunoglobin-associated Senescence Phenotype，簡稱IASP）不僅拓展了衰老科學的研究疆域，還為延緩衰老及防治相關疾病開辟了新路徑。

隨著研究的深入，免疫球蛋白與機體衰老之間的聯係將引發更多科學探究，例如：免疫球蛋白在衰老過程中的細胞起源、基因組層麵的調控機製、是否針對自身抗原產生靶向中和活性、能否依據免疫球蛋白的累積評估人類生物學年齡、是否有潛力成為衰老相關疾病的標誌物和驅動因素、能否通過靶向IgG或其下遊通路幹預衰老及相關疾病、基於抗體的免疫療法是否可能因過度應用而加速機體衰老或退變。期待科技進步能逐步揭曉這些謎題。

必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、華大生命科學研究院顧穎研究員、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員和必威精装版app西汉姆联 曲靜研究員為論文的共同通訊作者。必威精装版app西汉姆联 /北京幹細胞與再生醫學研究院馬帥“致一”研究員、必威精装版app西汉姆联 冀喆君助理研究員、必威精装版app西汉姆联 博士研究生張彬、首都醫科大學宣武醫院耿令令教授、必威精装版app西汉姆联 /北京幹細胞與再生醫學研究院蔡雨生“致一”研究員、深圳華大生命科學研究院聶超研究員、中國科學院北京基因組研究所博士研究生李嘉明、中國科學院北京基因組研究所博士研究生左越晟、北京華大生命科學研究院孫宇哲副研究員和四川大學華西醫院徐崗主治醫師為論文的並列第一作者。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.019

圖1. 空間轉錄組圖譜揭示免疫球蛋白相關衰老表型