mRNA療法因其研發周期短、生產成本低、製備工藝簡單、起效快等多種優勢，已被廣泛應用於疫苗研發、蛋白替代療法和基因編輯等領域。脂質納米顆粒（Lipid Nanoparticle，LNP）是目前遞送mRNA的最佳載體之一。然而，LNP的靶向遞送能力尚存在限製，其在肝髒和肌肉遞送方麵已取得顯著進展，但對肝外器官的靶向遞送仍麵臨挑戰。此前，我們開發了一種通用的器官選擇性遞送策略，簡稱Selective ORgan Targeting (SORT)技術（Nature Nanotechnology,2020）。通過在傳統的四組分LNP中引入帶有不同電荷的SORT脂質分子，可將mRNA特異性地遞送至小鼠的肝髒、脾髒或肺部。然而，SORT技術僅局限於器官層麵的靶向，尚無法實現對靶器官內特定細胞類型的選擇性遞送。

2024年10月10日，必威精装版app西汉姆联 魏妥研究組與北京大學未來技術學院程強課題組合作，在Advanced Materials上發表了題為“Simplified Lipid Nanoparticles for Tissue- And Cell-Targeted mRNA Delivery Facilitate Precision Tumor Therapy in a Lung Metastasis Mouse Model” 的研究論文，該研究通過結合基於LNP的器官靶向遞送和mRNA序列的受控表達，開發了一種器官和細胞雙重特異性的mRNA-LNP遞送平台，簡稱SELECT平台。該平台通過係統優化開發出三組分LNPs，可以將mRNA靶向遞送到肺髒、肝髒和脾髒；通過在mRNA骨架中引入特定的microRNA（miRNA）靶點的反向互補序列，實現了mRNA在靶組織特定細胞類型中的受控蛋白質表達。

研究團隊首先借助SORT技術獲得了靶向肺部的五組分SM-102 LNP，然後通過正交實驗對LNP組分進行優化。結果發現，與五組分和四組分LNP相比，去除磷脂DSPC和膽固醇的三組分LNP（Simplified targeted LNP，stLNP）在遞送效率和器官特異性方麵均表現更佳。stLNP不僅為靶向遞送至肺髒、脾髒和肝髒提供了通用策略，而且大大簡化了LNP的優化過程。此外，通過在mRNA骨架中引入miR-142的反向互補序列（miR-142ts），解決了肺靶向stLNP和肝靶向stLNP在脾髒器官中的表達泄漏問題，並分別提高了stLNP在肺髒和肝髒中的遞送效率。

該研究進一步分析了腫瘤細胞與肺部正常組織細胞中miRNA的表達豐度差異，發現miR-126在肺部正常組織細胞中表達極高，而在腫瘤細胞中表達極低。借助細胞內源性miRNA的表達差異，研究團隊將miR-142ts和miR-126ts雙靶點整合到mRNA骨架中，顯著降低了mRNA在肺部正常組織細胞中的表達，同時不影響其在腫瘤細胞中的高表達，從而提供了一種將mRNA精確遞送到肺內腫瘤細胞的方法，將這一方法命名為SELECT（Simplified LNP with Engineered mRNA for Cell-type Targeting）。為了驗證SELECT技術能否實現精準腫瘤治療，研究團隊篩選並合成了來源於人中性粒細胞的彈性蛋白酶（hELANE）mRNA，該靶點可以特異性殺傷腫瘤細胞，同時對正常細胞造成的損傷最小。^{miR142ts-126ts}SELECT-hELANE在黑色素瘤肺轉移模型中實現了針對腫瘤細胞的mRNA藥物精準遞送，並產生了高效的抑瘤效果。

該研究開發了一種簡化LNP平台與工程化mRNA結合的精準腫瘤治療策略，顯著提高了mRNA療法在肺轉移腫瘤中的治療效果。這一策略為實現精準腫瘤治療提供了新的技術方向，具有廣泛的臨床應用潛力，也為針對其他特定細胞類型的mRNA療法展現了廣闊的應用前景。

北京大學未來技術學院程強研究員與必威精装版app西汉姆联 魏妥研究員為論文的共同通訊作者，北京大學未來技術學院博士研究生費圓和必威精装版app西汉姆联 博士研究生於曉璐為共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃和國家自然科學基金等項目資助。

文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202409812

圖1. SELECT技術介導器官和細胞雙重特異性mRNA遞送。