妊娠對於女性而言是一個重要且具有挑戰的過程。據統計，中國每年有上千萬女性經曆妊娠。然而，並非所有孕婦都能正常度過十月懷胎並產下健康嬰兒，很多孕婦在妊娠過程中患各種疾病，如：妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿病等。這些疾病會引起孕婦多種組織器官的功能障礙，最終導致不良妊娠結局，嚴重時甚至導致孕婦或胎兒死亡。據全球分析估計，每10萬名活產嬰兒中，約有216名母親和1800名新生兒死於妊娠相關疾病^1,2。因此，了解正常妊娠過程孕婦多種組織器官經曆的改變是揭示妊娠期疾病發生機製，及從根源上提升母嬰健康水平的重要前提。

為孕育子宮中的胚胎/胎兒，孕婦體內多種組織器官都會發生適應性改變，例如：孕婦會經曆心髒重塑、肝髒增大等^3,4，然而，孕婦多組織器官在分子層麵的具體改變以及組織器官之間的互作如何維持妊娠（妊娠適應）仍不清楚。由於倫理限製，我們不可能使用孕婦的組織器官來研究這一重要科學問題。非人靈長類猴在生理、生殖特征和妊娠周期方麵與人類高度相似，是研究靈長類母體多組織器官妊娠適應的最理想動物模型。代謝組直接與表型相關聯，可反映機體的生理或病理狀態，代謝組學是研究靈長類母體多組織器官妊娠適應的強有力技術手段。

2024年2月1日，必威精装版app西汉姆联 黃仕強團隊、王紅梅團隊、李偉團隊和重慶醫科大學附屬婦女兒童醫院漆洪波團隊在Cell期刊在線發表了題為“A multi-tissue metabolome atlas of primate pregnancy”的文章。該研究構建了食蟹猴23種組織器官共273個樣本在非妊娠期以及妊娠不同時期的代謝組圖譜，揭示了食蟹猴妊娠期多種組織器官代謝網絡的動態演變、代謝通路適應和關鍵的適應性代謝物。

為係統了解靈長類妊娠期間母體多種組織器官的代謝適應，研究團隊利用液相色譜-質譜（Liquid chromatography-mass spectrometry, LC-MS）技術分析了非妊娠期（Non-pregnancy, NP）、妊娠早期（Early-pregnancy, EP）、妊娠中期（Mid-pregnancy, MP）和妊娠晚期（Late-pregnancy, LP）食蟹猴23種組織器官共273個樣本的非靶向代謝組，發現每種組織器官代謝組在非妊娠期和妊娠不同時期擁有獨特的變化模式。代謝組數據相關性分析顯示不同妊娠時期多種組織器官之間代謝組相關性呈現動態演變，且與非妊娠期相比，23種組織器官之間的代謝組相關性隨妊娠進展而降低，到妊娠晚期達到高度解耦的狀態。接下來，研究團隊利用代謝集富集分析（Metabolite set enrichment analysis, MSEA）鑒定了8個在妊娠期多種組織器官都發生顯著改變的核心代謝通路，包括類固醇生成、穀氨酸代謝、酪氨酸代謝、嘌呤代謝、卟啉代謝、膽汁酸生物合成、嘧啶代謝和花生四烯酸代謝。進一步利用差異倍數（Fold change，FC）分析發現與EP相比，每種組織器官在MP和LP時都有超過3000種以上的差異代謝物（FC≥1.5）被檢測到，而23種組織器官共享的差異代謝物有91種。以上結果表明妊娠期間靈長類母體經曆了巨大的代謝擾亂和挑戰，多種組織器官都發生了代謝重編程。

研究團隊進一步研究了關鍵差異代謝物在組織器官的細胞生長或分化中的潛在功能。鑒於皮質酮對應激狀態的重要性以及妊娠期其水平在胎盤裏持續上調，研究團隊利用人類胎盤滋養層細胞模型探究了皮質酮對胎盤細胞分化和功能的潛在影響。結果發現皮質酮能夠誘導人胎盤滋養層幹細胞（Human trophoblast stem cells, hTSCs）向絨毛外滋養層細胞（Extravillous trophoblasts, EVTs）分化和促進合體滋養層（Syncytiotrophoblasts, STBs）分泌人絨毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin, hCG），表明妊娠期胎盤中持續上調的皮質酮可能對胎盤生長、發育和功能有重要調控作用。鑒於棕櫚酰肉堿在免疫調節中的作用及其在妊娠早中期胰腺、肝髒、心髒和骨骼肌中水平增加，研究團隊通過誘導人類胚胎幹細胞（Human embryonic stem cells, hESCs）分化獲得的胰腺祖細胞（Pancreatic progenitor cells, PPCs）、肝髒祖細胞（Liver progenitor cells, LPCs）、心肌細胞（Cardiomyocytes, CMs）和肌肉細胞（Myocyte cells, MCs）模型探究了棕櫚酰肉堿對上述細胞命運決定的作用。結果發現棕櫚酰肉堿促進上述細胞的分化或成熟，表明妊娠期間母體胰腺、肝髒、心髒和腓腸肌中棕櫚酰肉堿水平的增加可能在調節組織器官的細胞分化、成熟與再生方麵發揮重要功能。以上發現為深入探究差異代謝物對人類妊娠期間母體重要組織器官的適應性變化及其調控機製提供了重要實驗證據。

為驗證食蟹猴代謝組數據對人類的潛在可譯性，研究團隊將妊娠食蟹猴血液代謝組數據與公開的人類孕婦血液代謝組數據進行了比較，結果發現妊娠期間人類孕婦血液上調或下調的大多數代謝物在妊娠食蟹猴血液數據裏呈現類似的變化趨勢。研究團隊進一步收集了正常妊娠和子癇前期孕婦血液樣品，通過LC-MS定量檢測了其血清皮質酮水平，發現與正常妊娠孕婦相比，子癇前期患者血清皮質酮水平顯著降低。研究團隊利用皮質酮抑製劑處理人類胎盤滋養層細胞，發現皮質酮抑製劑顯著增加了hTSCs、EVTs和STBs中TNF-α和IL-8的表達，表明妊娠期皮質酮缺乏可能引起子癇前期患者胎盤出現滋養層炎症反應。以上發現初步證實了本研究所獲得的食蟹猴代謝組數據具有重要的臨床應用價值。

綜上所述，本研究以食蟹猴非妊娠期和妊娠早期、中期、晚期23種組織器官為研究對象，利用代謝組學技術揭示了靈長類妊娠期間多種組織器官的代謝網絡動態演變，及共享的關鍵差異代謝通路和代謝物。進一步利用人類胎盤滋養層細胞、胰腺祖細胞、肝髒祖細胞、心肌細胞和肌肉細胞驗證了差異代謝物的潛在重要功能，並在人類正常妊娠孕婦與子癇前期患者血液中初步驗證了食蟹猴代謝組數據的臨床潛在應用價值，為更好地了解靈長類母體如何適應妊娠帶來的代謝挑戰奠定了重要基礎。

必威精装版app西汉姆联 博士後餘帶男、助理研究員萬海峰、重慶醫科大學附屬第一醫院童超研究員、必威精装版app西汉姆联 博士研究生廣璐、博士後陳崗、博士研究生蘇佳麗為本文共同第一作者。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.043

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本研究整體思路概括圖