藥物耐受是腫瘤治療麵臨的重大挑戰，也是導致癌症治療失敗的主要原因之一。結直腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，其發病率和致死率均位居各癌種前列。臨床上通常采用單一或多種化療藥物聯合的治療方案，但長期化療容易產生耐藥性，是腫瘤致死的主要原因。然而目前在臨床治療中沒有克服腫瘤耐藥的有效手段。

2024年1月30日，必威精装版app西汉姆联 劉壘研究組聯合南開大學生命科學學院陳佺課題組和南開大學數學科學學院胡剛課題組在Nature Cancer期刊發表了題為：Targeted activation of ferroptosis in colorectal cancer via LGR4 targeting overcomes acquired drug resistance的研究論文。報道了結直腸癌化療耐藥性產生的新機製，並首次篩選出靶向耐藥結直腸癌的單克隆抗體LGR4-mAb，該抗體有望用於臨床治療。

該研究構建了結直腸癌病人來源的腫瘤類器官庫，通過對比化療藥敏感和耐藥的腫瘤類器官的基因轉錄組，發現LGR4/Wnt/β-catenin信號通路的高度激活與腫瘤耐藥密切相關。研究人員篩選出高度特異的靶向LGR4的單克隆抗體，該抗體能顯著抑製腫瘤耐藥性。深入的機製分析揭示，該抗體可以抑製Wnt/β-catenin通路的激活，並下調鐵死亡抵抗基因SLC7A11的轉錄。當與化療藥物聯合使用時，LGR4的單克隆抗體靶向Wnt/β-catenin信號通路，從而促使結直腸癌細胞發生鐵死亡。

綜上，該研究揭示了LGR4/Wnt/β-catenin信號通路調控鐵死亡的新機製，並通過特異性靶向LGR4促使化療藥在結直腸癌治療中誘導癌細胞鐵死亡。本研究在揭示結直腸癌耐藥性產生機製的基礎上發展出克服腫瘤耐藥的新策略，具有重要的臨床意義。

南開大學生命科學學院陳佺教授、必威精装版app西汉姆联 細胞器穩態與疾病研究組（劉壘組）杜蕾副研究員、南開大學統計與數據科學學院胡剛教授為該論文共同通訊作者。必威精装版app西汉姆联 與南開大學合培博士生鄭浩、南開大學博士生劉金鳴，必威精装版app西汉姆联 博士生程琪為該論文共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金和國家重點研發計劃的資助。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00715-8