亨廷頓氏舞蹈病是一種常染色體顯性遺傳的神經退行性疾病，其主要病理特征是大腦紋狀體神經元的漸進性死亡。亨廷頓基因突變導致紋狀體神經元選擇性死亡的機製還不清楚，目前也沒有任何治療手段。DNA胞嘧啶的甲基化修飾是一重要的表觀修飾方式，在染色體結構重塑、基因沉默、發育與分化等過程中扮演著關鍵角色。最近有研究結果證實，胞嘧啶的甲基化可被進一步氧化為羥甲基化修飾，有證據顯示胞嘧啶羥甲基化修飾（5hmC）在胚胎發育和胚胎幹細胞的增殖分化、神經細胞的分化成熟中有重要作用。關於DNA的5hmC修飾與神經退行性疾病的關係還未見報道。

必威在线网址 唐鐵山研究員領導的分子神經生物學研究組以酵母人工染色體轉基因舞蹈病（YAC128-HD）小鼠為研究模型，係統分析了不同月齡的疾病模型鼠腦組織和腦組織不同區域的5hmC修飾水平。研究發現小鼠出生後隨月齡增長，神經細胞的5hmC水平快速上升，在三個月齡達到最高值；隨後隨月齡增加5hmC水平逐漸降低。與正常小鼠相比，疾病小鼠的紋狀體、皮層、海馬區域的胞嘧啶羥甲基化水平顯著降低，而小腦和周邊組織的羥甲基化水平未見改變。這些結果提示舞蹈病腦組織DNA在5hmC構建過程中存在缺陷。全基因組範圍的5hmC分析鑒定了一係列舞蹈病相關的差異5hmC富集區域和差異表達的基因。進一步通路分析發現神經幹細胞增殖及發育分化相關通路（如Wnt/b-catenin/Sox pathway, axonal guidance signaling pathway）和神經元功能以及存活相關通路（glutamate receptor/calcium/CREB, GABA receptor signaling, dopamine-DARPP32 feedback pathway etc）與疾病的發生密切相關。這些結果首次揭示了5hmC丟失可能是舞蹈病新的表觀特征標記，同時也為該疾病的治療開辟了一個新的方向。

該成果於2013年5月12日在線發表於 Human Molecular Genetics雜誌(First published online: May 12, 2013, doi: 10.1093/hmg/ddt214)。研究組博士研究生王鳳麗等同學為該論文共同第一作者；動物所唐鐵山研究員、韓春生研究員和北京基因組研究所郭彩霞研究員為共同通訊作者，合作者有北京基因組研究所楊運桂研究員、動物所孫欽秒研究員和昆明植物所羅懷容研究員。該研究得到了科技部、國家自然科學基金委和中國科學院的資助。（論文鏈接）