揭示物種特異的免疫相關新基因的起源及其產生的分子遺傳機製和動力學規律是當今進化免疫學研究的核心科學問題。其研究成果將有助於人類更好地認識物種生態適應的進化機理及自然指導的藥物設計。必威精装版app西汉姆联 朱順義課題組以脊椎動物特有的宿主防禦肽Cathelicidin為模型，係統研究了該基因家族起源的早期曆史以及結構多樣性和功能分化的進化機製。一係列創新性成果發表在國際著名刊物《微生物學趨勢》（Trends  in  Microbiology）,《美國實驗生物學學會聯合會雜誌》（The FASEB Journal），《細胞和分子生命科學》（Cellular and Molecular Life Sciences）以及《分子免疫學》(Molecular Immunology)上。

Cathelicidin是包括人類在內的所有脊椎動物特有的宿主防禦肽，構成了脊椎動物天然免疫反應的關鍵組分，起到連接天然和獲得性免疫橋梁的作用。該基因的缺失或異常表達都將導致人類嚴重疾病的發生。通過進化分析，研究人員發現Cathelicidin和半胱氨酸蛋白酶抑製劑Cystatin在分子水平上存在顯著的相似性，屬於共同的遺傳起源。通過生物化學實驗，他們發現豬的Cathelicidin多基因家族中的一個成員與Cystatin具有相同的靶，均作用於L型的組織蛋白酶。在此基礎上，研究人員提出了一個全新的漸進性進化模型解釋Cathelicidin基因起源於祖先Cystatin基因的分子過程。

進一步研究發現，在Cathelicidin出現後，其對應於Cystatin的氨基端結構域的一個功能環區發生了自然達爾文選擇驅動的適應性進化，引起關鍵氨基酸位點的改變並導致不同的成員在功能上發生了分化。相反，在特定病原選擇壓力的作用下新近起源的羧基端抗微生物單元則主要利用基因重複後序列重建機製在偶蹄動物中組裝了結構高度趨異的抗菌免疫防禦係統。這一重要結論得到了功能上複活的“化石”宿主防禦肽實驗數據的有力支持。

該係列研究工作的意義在於：（1）證明了脊椎動物能夠通過修飾祖先遺傳下來的免疫相關的結構支架組裝在獲得性免疫反應中起關鍵調節作用的新基因；（2）提出了多域免疫分子域之間存在不同適應性進化機製的新假說；（3）複活了世界上第一個“化石”宿主防禦肽（命名為PR-39），為建立“化石”基因在免疫分子起源中的關鍵地位提供了新的視野。我們的工作有可能加快進化免疫學在新基因起源方麵的研究步伐。

論文鏈接：

(《微生物學趨勢》(TIM)，Vol. 16, Issue 8, 353-360，2008, Shunyi Zhu)

Did cathelicidins, a family of multifunctional host-defense peptides, arise from a cysteine protease inhibitor?　 IF=7.618

(《細胞和分子生命科學》) (CMLS), Vol. 65, Issue 7-8, 1285-1294, 2008, Shunyi Zhu)

Positive selection targeting the cathelin-like domain of the antimicrobial cathelicidin family  IF=5.239

(《分子免疫學》) (Mol Immunol), Vol. 45, Issue 9, 2531-2536, 2008, Shunyi Zhu, Liang Wei, Kenshi Yamasaki, Richard L. Gallo）

Activation of cathepsin L by the cathelin-like domain of protegrin-3　  IF=3.742

(《美國實驗生物學學會聯合會雜誌》) (FASEB J), in press, 2008, Shunyi Zhu, Bin Gao)　  IF=6.791