胰島素/IGF-1通路對多種動物壽命和衰老速度的影響已在包括線蟲、果蠅和小鼠在內的多種模式生物中得到驗證。同時，多項針對長壽人群的研究已證明人類衰老表型與胰島素/IGF-1信號通路基因的遺傳變異之間存在關聯。脊椎動物胰島素調控葡萄糖代謝、食欲和身體生長且由Pdx1蛋白標記的胰腺內分泌細胞產生，而無脊椎動物，例如線蟲和果蠅，則多數在中樞神經而非消化組織中產生胰島素樣肽（insulin-like peptide，ILP）。

近期，必威精装版app西汉姆联 周旭明研究員團隊通過解析和比較脊索動物文昌魚與人、小鼠等脊椎動物的胰島素/IGF-1信號通路關鍵基因，利用Ilp1、Ilp2和Ilpr基因敲除文昌魚，探索了中腸標記蛋白Pdx和Ilp基因之間的相互作用及Ilp蛋白在文昌魚中的功能，發現Ilp基因表達不受Pdx控製，且Ilp蛋白主要調節動物的身體生長過程。上述結果支持Pdx介導的胰島素基因表達調控以及胰島素內分泌細胞在腸道中的聚集可能是脊椎動物獨有特征，為推演脊椎動物的胰腺以及代謝調控通路演化過程提供了較為直接的證據。

該研究首先通過轉錄組分析論證了文昌魚腸道內存在區域化功能分割，且特定區域可能由ParaHox家族基因Pdx和Cdx定義。這兩個基因分別標記脊椎動物的中腸（胰腺和十二指腸）和後腸（小腸和大腸）組織。單細胞轉錄組顯示，文昌魚腸道有分泌類似脊椎動物肽類激素Sst-like和PACAP/GCG多肽的內分泌樣細胞簇及共表達Ilp1和Ilp2基因的細胞，且Pdx基因不在上述內分泌類細胞中表達。其中，文昌魚Sst-like和PACAP/GCG高表達內分泌樣細胞與斑馬魚內分泌細胞類型表現出很強的整體轉錄組相似性。然而，與脊椎動物不同，這些文昌魚內分泌樣細胞位於腸道的不同區域，且它們均不表達脊椎動物胰腺特異基因Pdx。

隨後，Pdx突變體的腸道單細胞測序結果顯示，文昌魚Pdx蛋白可能調節一些參與脊椎動物胰腺發育的保守轉錄因子基因的表達，例如Nkx6，而Pdx基因陽性細胞簇並沒有內分泌細胞特征。相反，Pdx基因標記的文昌魚中腸細胞主要功能可能是推動食物顆粒在腸道內移動。

最後，通過係統比較Ilp1、Ilp2及Ilpr基因突變品係後，結果進一步證實了文昌魚Pdx蛋白並沒有直接調控Ilp1和Ilp2基因表達的能力。其中，Pdx表達僅限於成年文昌魚中腸的特定區域，而文昌魚Ilp1和Ilp2基因則不在這個區域表達。基因敲除實驗表明，Ilp1蛋白在控製幼魚身體生長方麵發揮類似脊椎動物胰島素樣生長因子的功能，而與脊椎動物胰島素不同，Ilp1和Ilp2基因表達水平對進食的反應較弱。此外，文昌魚Ilp1多肽能夠與文昌魚Igfbp蛋白產生微弱相互作用，與脊椎動物Igf1和Igfbp蛋白互作的典型特征相似。

相關研究結果以題為“Single-cell profiling of the amphioxus digestive tract reveals conservation of endocrine cells in chordates”發表在Science Advances。必威精装版app西汉姆联 博士後戴漪晨為該文第一作者。必威精装版app西汉姆联 周旭明研究員和廈門大學生命科學學院李光教授為論文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、中國博士後管理委員會博士後引進項目、中國科學院動物所秉誌博士後計劃、中國科學院動物所自主部署項目等支持。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq0702

Ilp1、Ilp2和Ilpr蛋白功能結果及其演化

文昌魚消化組織單細胞轉錄組及其特征