衰老是一個亙古至今的話題。《科學》雜誌發布的125個重大科學問題其中之一就有“我們可以阻止自己的衰老嗎？”。而如何“度量”衰老，精準地衡量衰老階段和程度是發展健康監測、個性化醫療和評估衰老幹預效果的重要依據和前提。同發育過程的高度程序化不同，衰老的速度和程度存在高度異質性。例如，生活中有些人看起來比同齡人更年輕，而有些人看起來更老，這讓我們意識到，人類的“時序年齡（Chronological Age）”或稱為“日曆年齡”、“身份證年齡”，往往並不能直接與其生物學年齡（Biological Age）劃等號。我們究竟有多老？有沒有一把可以度量衰老的尺子？如何判斷一個人是未老先衰還是老當益壯？如何預測器官退變的關鍵時間節點？如何評價不同衰老幹預手段的效果？麵對這些與衰老轉化研究密切相關的問題，亟需建立能夠評估人類生物學年齡的“衰老時鍾”。

　　另一方麵，衰老是一個受多因素影響的複雜過程。盡管目前已有研究嚐試從不同的單一維度對衰老進行度量，然而衰老的複雜性和異質性決定了單一層次的衰老時鍾存在著固有的局限。至今尚未建立係統整合跨宏微觀及多維度參數的人類生物學年齡評估體係，這嚴重製約了衰老評估、預警和幹預領域的發展及其臨床轉化應用。此外，衰老過程具有明顯的性別差異。女性在衰老機製和動力學上都與男性有很大的區別。迄今為止，針對女性的係統衰老研究，特別是專門的女性衰老時鍾研究還罕有報道。

　　2023年7月28日，必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺研究員、衢州市人民醫院張峰研究員、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）楊運桂研究員合作在Med雜誌在線發表題為“Determining a Multimodal Aging Clock in a Cohort of Chinese Women”的研究論文。該研究首次係統挖掘了中國女性衰老跨5個維度的生物學標誌物，建立了中國女性的多層次複合時鍾，並利用該時鍾係統揭示了中國女性衰老的動態變化規律以及激素替代療法對於女性衰老的潛在幹預效果。該研究建立並豐富了人群衰老的係統生物醫學研究範式，為衰老時鍾的發展和臨床應用提供了堅實基礎。

　　該研究首先在浙江省衢州市建立了涵蓋20-66歲中國女性的自然人群隊列，誌願者入選條件為長期在當地居住，無重大疾病，並在受試前對其飲食和作息進行統一建議，這降低了增齡外因素對研究帶來的不確定性影響。利用多參數表型組、（單細胞）轉錄組、蛋白組、代謝組和微生物組等手段，結合人工智能等分析方法，研究係統探究了中國女性衰老的多維特征，鑒定了一係列具有臨床轉化價值的新型衰老生物標誌物。在表型水平，人的動作靈活性和手腦協作能力等行動協調能力隨著增齡顯著降低；血清中的卵泡刺激激素（FSH）、促黃體激素（LH）隨增齡顯著升高，而抗繆勒氏激素（AMH）水平則與年齡呈負相關。在轉錄水平，研究人員發現血液中幼稚態T細胞的減少和毒性T細胞增加是免疫細胞衰老的主要特征，並鑒定到LRRN3、CACHD1、SATB1三個可能指征年齡相關的幼稚態T細胞減少的基因。而在蛋白層次，該研究揭示了血漿中載脂蛋白（如APOE、APOC4）和炎症相關蛋白（如CHIT1、LILRA2）的上調與增齡高度正相關，其中載脂蛋白的升高可能指示了人類肝衰老的程度。在代謝層次，研究人員觀察到老年人血漿中主要發生了脂質的積累和類固醇激素相關代謝物的減少。此外，研究還發現補充隨增齡下調的血漿代謝物（如豆蔻酸、戊酸等）能夠顯著延緩人動脈內皮細胞衰老、改善內皮細胞的功能，提示了這些代謝物具有幹預人類血管衰老的潛力。

　　通過整合衰老多組學數據，研究人員發現中國女性健康狀態増齡伴隨的三個方麵顯著變化：炎症激活、激素調節紊亂以及多組織功能退化（主要表現為骨密度丟失、肺功能降低和肝損傷退行標誌物積累等）。基於所得到的人群多組學數據集，研究人員進一步建立了中國女性的多維衰老時鍾，包括麵部時鍾、表型時鍾、轉錄時鍾、蛋白時鍾和代謝時鍾。該研究同時還創新性地建立並應用了具有特定功能注釋的衰老時鍾，包括激素時鍾、免疫時鍾、脂質時鍾和組織衰老時鍾（包括肝髒、肌肉、神經係統和造血係統）。通過係統比較不同種類衰老時鍾，研究人員發現相較於其他單層次衰老時鍾，多維複合衰老時鍾具有更高的預測準確性，並且激素衰老時鍾與多種衰老時鍾具有較高相關性，提示激素變化與女性衰老的多個方麵具有密切聯係。

　　此外，該研究通過比較不同年齡段人群的衰老動力學曲線，發現受試女性在30歲和50歲兩個時間點具有明顯的衰老變化加劇的動力學特征。其中，30歲左右的衰老變化主要表現為代謝水平的脂質累積和類固醇減少。而到50歲左右時，女性衰老進程在器官、細胞和分子等多個層次均發生劇烈變化，包括多種增齡高度相關指標的陡升或陡降。值得注意的是，由於30歲和50歲大致對應了誌願者生育和更年期的分界點，這些事件可能導致女性內分泌水平發生較大波動，該結果再一次說明激素水平的改變可能是女性衰老的關鍵影響因素。

　　為驗證多維衰老時鍾對於衰老幹預評估的應用能力，研究人員將經曆長期激素替代療法的誌願者和同年齡段未接受過治療的人群進行觀察比較，發現接受激素替代療法的誌願者的多個衰老參數得到一定程度的緩解，包括幼稚態CD8⁺ T細胞的增加和炎症蛋白、肝損傷標誌物的降低等。相對應的，這些誌願者的激素時鍾、免疫時鍾、蛋白時鍾和代謝時鍾等多種衰老時鍾的速率也表現出不同程度的緩解趨勢。這一結果說明該研究建立的衰老時鍾具有評價衰老幹預手段的臨床應用價值。

　　綜上，該研究首次建立了中國女性的多維衰老標誌物景觀圖，在群體水平詳細剖析了女性不同層次的衰老特征，創新性地建立了中國女性的複合衰老時鍾，並證明了這些時鍾具有評價人類衰老幹預效果的潛力（圖1）。利用交叉學科手段，該研究從衰老的監測、度量和幹預三個角度進行了探究，為人類複合衰老時鍾的建立和發展提供了寶貴的範式和資源。以這些研究為基礎，通過擴大人群數量和地域範圍，並結合前沿數據采集和分析技術，未來將有望從係統維度解析中國人群的衰老特征，建立評估人類生理年齡的衰老指數（Index of Chinese Aging Score, iCAS），助力係統老年醫學的發展。這些精準衰老度量手段的建立，將有助於製定個性化的臨床健康指導方案，發展針對特定老年疾病的精準預警和診療策略，為推動健康老齡化的戰略需求提供支撐保障。

　　中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）博士研究生李嘉明、熊沐釗、衢州市人民醫院傅向紅主任醫師、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）範豔玲助理研究員和北京郵電大學董辰教授為文章的共同第一作者。必威精装版app西汉姆联 劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺研究員、衢州市人民醫院張峰研究員、中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）楊運桂研究員為文章的共同通訊作者。

　　原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.medj.2023.06.010

圖1. 中國女性衰老時鍾的建立及其應用